何德淵
2022年6月5日在美國臨床腫瘤學會 (clinical oncology)年會上，紐約Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 的腫瘤學家 Andrea Cercek 展示了一篇論文。 當投影儀上出現一行粗體 的文字時, 與會者倒吸一口氣，甚至淚如雨下，上面寫著她的研究發現：“首批14名受試患者的臨床完全緩解率為100%. 她甚至還沒完成10分鍾的演講，房間里就響起了掌聲。 這是一項PD-1 (Programmed Death程序性细胞死亡-1 ) monoclonal单克隆抗体阻断藥物治療局部晚期直腸癌的 II期臨床試驗， 經過6個月的PD-1藥物治療后，直 腸指檢、直腸磁共振、PET-CT及腸鏡活檢 病理結果顯示，前14名的直 腸癌受試患者都獲得了100%的完全緩解率，均發現腫瘤殘存，且在隨訪半年到2 年後，仍沒有患者出 現腫瘤復發。 這些患者亦無需接受後續的同步放化療和手術。 同時，在安全性方面，無患者發生3級及以上的不良反應 。
論文同步發表在 New England J of Medicine (PD-1 Blockade in Mismatch Repair–Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer, Andrea Cercek et al.,) 上癌症免疫療法, 就是希望能透過各種已知使免疫細胞反應更活躍的方法，重新活化免疫細胞，讓免疫細胞能成功辨識並殺死腫瘤細胞. 我們的免疫細胞除了抵抗外來病毒、病原菌，平時也到處巡邏確保身體內我們自己的細胞沒有病變成不正常的細胞。而這種「檢查哨」(checkpoint) 的角色，必須經過嚴密調控，以防止免疫細胞不會錯亂 (overreact) 並攻擊正常細胞，造成正常組織損傷或誘發自體免疫疾病. 腫瘤內部常處在偏向免疫抑制的狀態, 癌症細胞通過使免疫檢查點蛋白信號異常來 削弱免疫反應進而逃脫免疫系統的追捕.
檢查點抑制劑checkpoint blockade的免疫治療藥物 (such as Keytruda, Opdivo or Libtayo) 是通過阻斷檢查點蛋白與其夥伴蛋白 (CTLA-4和PD-1受體) 結合而發揮作用 . Drs Tasuku Honjo and James Allison got 2018 Nobel prize in Physiology or Medicine for their discoveries in cancer immunolog ( discover PD-1 & CTLA-4 , T cell receptors) . 當免疫細胞表面的蛋白質，稱為T細胞辨識並與其他細胞（例如某些腫瘤細胞）上的夥伴蛋白結合時，免疫檢查點就會起作用和夥伴蛋白結合在一起; 向T細胞發送一個 “關閉 “信號，而阻止免疫系統去破壞癌症。 所以,通過研發刺激信號的活化劑 (agonist) 或者共抑制信號的拮抗劑 (antagonist) 來加強 免疫反應進而殺死癌症細胞成為癌症治療中的重要途徑. 請參考下圖解說 .
腫瘤細胞上的PD-L1和T細胞上的PD-1，有助於控制免疫反應。 PD-1受体在活化的 T 细胞表面表达, 它的配体 (PD-L1 和 PD-L2)会在树突状细 胞或巨噬细胞的表面表达。 PD-L1與PD-1的結合使T細胞免於殺死體內的腫瘤細胞（左圖）。 用免疫檢查點抑製劑（抗PD-L1或抗PD-1）阻斷PD-L1與PD-1的結合允許T細胞殺死腫瘤細胞（右圖）。
我在 1994到Division of Solid Tumor Oncology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center工作. 我當時除了寫grant, 做研究(delineated the biologic events associated with Cisplatin (CDDP) resistance/NF-kB activation in ovarian cancer )，主要就是負責medical oncology fellow 的研究訓練. 美國的oncology fellow 是在做完住院醫生後，再幹3年, 進行oncologist專科醫生的訓練. 這期間 一半看病，另一半必須做研究. 大多數Fellow離開後都去Cancer Center or Hospital. 過去30年,全美國Cancer center 排名,始終都是MSKCC 跟MD Anderson Cancer center互爭第1或第2. 這些MSKCC 的Fellow 都是全美最頂尖的醫學院畢業，一開始我帶他們用分子生物學 (molecular biology) 來做癌症研究 他們大多數是半信半疑，不知道我這個外國人本事如何. 剛好我們做的是卵巢癌的抗癌藥物 , 我通常就説: before we start experiment today, John, can you fresh up our memory regarding estrogen synthesis and signaling pathway in tumor cells ? 大多數fellow答不出來… 我剛好在Fox Chase Cancer Center 做完postdoc, 3年來天天與breast cancer 病人，小老鼠，cell line 為伍，這些pathway 想忘都忘不掉! 我就上台把pathway 中間agonist/antagonist每個結構及分子式從頭劃到尾，加上每個階段, 藥物治療的選擇評估. 我接著示範gel shift assay (study protein–DNA interactions) 操作技巧，在計算該拿多少克 chemical 來配gel時，他們非常訝異, 我只用心算就得到答案(其實我是我們班上數學最差的 !）, 從此以後就相當順利了.
最近閲讀世界日報07/18/2022 報導, 新冠疫情期間，有人就非裔新生兒死亡率遠高於白種新生兒, 而對醫療系統的種族歧視現象提出抗議。事實上，亞裔新生兒也面臨著同樣的問題. (A) 在使用早產兒袋鼠護理法的新生家庭裡，不說英語的家庭, 平均總袋鼠護理時長, 比說英語的家庭少了一半 (B) 在同一個醫療機構中，他們接受到的醫療護理品質, 比白人母親差 ( Dr. Jochen Profit , Stanford Univ) ; 讓我想起往事. 1994 當時有5個Oncology fellow 跟我一起作實驗，有天Dr Fan (華人第二代，Dr Fan 溫文有禮，父親是某個大學醫學院的醫學系主任) ，他的太太是台灣來的第二代. 有天他進來我office, 說 got a bad day : 今天他一進病房，病人對他説，No offence , doctor, but, I want a real American doctor ! 快30 年了，我還記得當時他一臉無奈 ! 所幸, Dr Fan 力爭上游,現在是加卅 Oncology 的大咖人物之一.
UCSF 5/2025最近剛完成史上第一例，在嬰兒體內進行In Vivo gene editing. 科技進步一日千里, 大家拭目以待.
何德淵 07-09-2025