陳伸夫

A) 引言

人們之所以投入基礎研究大多基於對自然界的運作)或對一些存在的現象或物種,產)1←生強烈的好奇心, 由是想探究其”何以如此‘’ 的本能就被激發了, 因而有了”為什麼”的念想,進而潦入未知的泛海中, 而進入這個大海後, 它無可避免的投入漫長的歲月就是其宿命了.

儘管如此, 雖然它在初期看不出會有什麼用處或有什麼好结果, 但在歷經幾十年(有些更短)的前樸後继的研究過程中, 許多有成就的人能做到其他人沒有做到的事, 但绝大多數有成就的人都是在其他人的作過的工作基礎上發展壯大的.

這些有成就的研究最终確催化出改变世界的重大突破.在此謹提出幾個例子與讀者共享.

B) 7個 插曲/故事 (Seven episodes):

(1) 從温泉到DNA鑑定 (From hot springs to DNA forensics)

1966 年夏天, 一位在美國印地安那大學(University of Indiana) 的微生物學家 Thomas Brock 的手下工作的大學部學生叫Hudson Freeze 被派去到黄石國家公園邊緣的一座小屋居住以便搜集樣本. 因Brock 相信某些微生物能生存在令人警訝的高温環境中. 

為了收集細菌樣本Freeze 每天都要造訪黄石公園內的温湶, 期間除得躲避熊的出莫外還须耐心忍爱夏天開車到黄石公園的衆多遊客引起公路的交通擁塞所苦.

同年的9月16日Freeze 成功培育出一個從黄石公園內的蘑菇湶(Mushroom Spring) 採集帶着微黄色的微生物樣本.在顯微鏡下, 他發現一簇從接近沸腾的液体中收集的細胞時, 他說:”我看到的是前所未有的東西.”

現今(2025) 就職於加州Ja Jolla 的 “Sanford Burham Presbys Medical  Discovery  Institute” 的Freeze 說：”每當他回憶起當年在顯微鏡下觀察的情景, 他全身仍然會起雞乃疙瘩.

1969年 Freeze 和 Brock 描述了其中一種細菌, 他們將之命名為水生棲熱菌(Thermus aquaticus). 該細菌在攝氏70度下生長得很好. 接着在1970 年, 他們從水生棲熱菌中今離出一種酵素, 它在攝氏95度的最佳温度下進行糖類代謝. 此時Freeze 己經離開去攻讀研究所,  並將研究重點轉向黏菌(slime moulds). 但是其他研究人員仍持續研究水生棲熱菌. 直到1976 年, 位於Ohio 州的辛辛那地大學(University of Cincinnati) 的一個研究團隊分離出另一種酵素, 它在攝氏80度下合成新的 DNA~稱之為”DNA 聚合酶”.

7年後(1983) 這種 水生棲熱菌(Taq) 聚合酶(polymerase) 因能耐高温, 即在高温下可以持續運作使DNA strand (鏈)不會解鏈(denaturing) 這個特性正好為生化學家~Kary Mullis 所需, 他需要一種能在高温下工作的聚合酶, 以避免重複的加熱和冷却, 從而令 Mullis 發明了聚合酶鏈鎖反應(Polymorase Chain Reaction ~ PCR) 其能快速複製單段DNA 而可產生成千上萬份的方法, 且更使PCR 技術的自動化和普及成為可能.

如今, PCR 己成為一項不可或缺的工具, 它被廣泛應用於各個领域~如對器官提供者和接受者間的配對, 診斷癌症, 到能够幫助警方鎖定兇手的DNA 指紋技術等.

這項基礎研究從1966 開始到 1986 年成為有實用價值的研究成果歷經了20年. 

1993 年的Nobel Prize 医學獎的 的桂冠卻不是頒给Freeze, 不是Brock, 也不是辛辛那地大學的團隊代表人, 而是利用其最终研究成果的 Kary Mullis.

(2) 磁振造影的起源 (The origins of MRI)

磁共振成像(MRI)起源於1930 年代對原子核及其內部結構的基本粒子物理特性的研究.

當時在纽約州 Syracuse 附近的 Le Moyne 學院執教的化學家 Carmen Giunta 就認為, 這是”相當深奧的東西‘’ 這在當時根本沒有確實可見的應用前景.

在磁共振成像(MRI) 的技術發展的道路上的一個関鍵發现涉及到原子核內的質子和中子. 這些粒子具有一種叫做自旋(spin)的特性用來描述它們的角動量, 即【 角動量~L=半径~r x 動量~p (L=r x p).】

20 世紀30年代, 物理學家 Isidor Rabi 受到1922 年著名的Stern and Gerlach (即Stern-Gerlach 實驗)的啓發, 但他(Rabi) 覺得當時~1922~的技術不够精確, Rabi 就和他的同事在哥倫比亞大學嘗試設計一套極為精妙的試驗裝置, 從而能夠以極高的精確度觀测原子.

Rabi利用原子核束(beam)將其射入磁場來研究自旋(spins). 當它暴露在磁場內時, 其質子和中子的能量水準會因它的自旋方向的不同而有稍微差異, 由此Rabi 發明了共振方法, 能够探测到這些自旋在磁場中發生方向改变的時刻~即自旋翻轉.這讓科學家們得以首次清晰地洞查核力.Rabi 因此得到1944 年的 Nobel Prize in Physics.

他的開創性發明導至20世紀70年代起它被利用為一種對生物组織進行成像照影工具. 在這方面Paul Lauterbur 和 Peter Mansfield 两人因在研發磁共振成像(MRI)方面的貢獻而共同獲得2003 年的Nobel Prize 的生理或医學獎.

今天這種利用調合到特定的無綫電頻率以翻轉自旋的原理已.成為医院核磁共振成像(MRI)掃描儀, 原子鐘, 甚而為量子計算的核心機制.

這個從1922 年開始的研究曆經55年而於1977 年第一次開始人体臨床掃描而於1980 年開始才正式商業化. 而在這段長時間內研究這方面的科學家前後共有8位因之而獲得Nobel Prizes.

(3) 根莖類蔬菜 與 平板電视幕 (Root Vegetables and Flat-Screen TVs)

1888 年初在捷克的 Prague (布拉格) 的一位植物學家 Friedrich Reinitzer 從胡蘿蔔根(carrot)中提取出被稱為胆固醇酯的化學物質, 其中一種物質~苯甲酸胆固醇酯的晶体表现出意想不到的特牲. 普通的晶体在加熱時會在同一温度下失去固体形態和颜色. 但法國的物理學家 Michel  Mitov 說, 這些晶体並非如此, 它們在攝氏145 度時失去固體形態, 但保留了藍色的狀態, 直到温度高到攝氏178 度才完全褪色.

其他的研究人員之前也曾觀查到這類似的現象. 但 Reinitzer 则意識到這背後可能隐藏着一個重要的现象. 他因拿不準該如何解释, 而於1988 年3月14日给在德國的物理學家 Otto Lemann 寫一封長信.  Mitov 表示: Lehmann 是继續重複觀察此现象的完美人選, 因為他製造了一台帶有加熱台的顯微鏡,這表示他可以實際觀查晶体的行為. 在接下來的數週裡, 両人不断地互通信件和樣本.  Reinitzer 隨後在5月份於維也納舉行的一埸會議上, 公佈了他們初步的研究成果.

Lehmann 的関鍵觀察是,  當晶体失去固態時, 它們依然保留着晶体的某些特性. 但在其他方面, 他們又表现得像液体. 在分子層面上, 它們由長分子组成, 這些分子保持着有序的排列取向~它就像在晶體中一樣~  同時也可以自由移動~就像在液體中一樣.  Lehmann 就稱呼它們為”液晶”. 

但是幾十年中許多研究人員卻拒绝接受這個稱呼, 因為它違背了物理學家和化學家用來分類物質的系统, 當時物質要麻是固体, 液體或氣體. 而液晶糢糊了這些界限.  Motiv 說人們接受這液晶的现象付出了極高的智力代價.

到了20世紀上半, 相関証據己经無可辯駁, 但由於人們認為液晶永遠不會有任何用途, 使這方面的研究一度停滞.  直到20世紀50年代末, 此领域才被美國化學家重新振興. 

1968 年工程師們開發出首批基於液晶的平面顯示幕, 這最後才催生了平板電視. 它進而應用在照相機, 顯微鏡, 智能材料, 機器人技術, 甚至防偽技術的應用等.

就這樣,它曆經近一個世紀才為人們廣為使用!

(4) 基因編輯的微小起點 (The Tiny Start to Gene Editing)

I989年 在西班牙一位名叫 Francisco Mojica 者近入 University of Alicante 的微生物小組當博士生, 他開始研究能够在極高塩度的環境中生存的嗜塩且生長在西班牙的Sante Pola salt Marshes ~ 聖波拉塩鹼灘~ 的古菌(Haloferax mediterranei R-4 是一種單細胞生物. 他嘗試找出這種微生物如何在高塩(鹵水般)的環境中生存. 

1992~1993 他在研究這古菌的 DNA 時,發現該微生物基因组中的一些有趣的區域後, Mojica 對它們進行了序列測試, 他驚訝地發现其中竟包含着固定間隔重複的小片段.

對此现象他和後來的研究人員給這種重複片段起了各種不同的名稱, 但最终他們採用了CRISPR~Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats~的缩寫.

接著Mojica 也得知同樣的”固定間隔重複”的现象的細菌也發生在許多生存於非塩鹼地區. 因此Mojica 才說這種俱有固定間隔重複的細菌與它們在何處生存無関.

一個関鍵綫索是在重複序列之間發現了來自噬菌体(感染細菌的病毒)基因組的序列的細菌不會再被該噬菌体感染. Mojica 說： 我們推断這是一種適應性免疫系統. 一個袓先取得了來自噬菌体的間隔序列, 此後其後代就對這種傳染產生了抵抗力. Mojica 知道這是一個重大的發现~~在此之前, 人們從未在細菌或古菌中觀察到適應性免疫系統. 他還認為它可能對治療細菌感染有用. 随後許多對CRISPR 做基礎研究的人都基於Mojica 的發现而加以精進而一時研究人員對基因編輯的技術被稱為生命科學领域的”基因魔剪‘’ 它可以讓科學家像對電腦文檔中修政文字一樣對生物体的DNA進行精準的剪切, 修改或替換. 它為基礎研究打開了廣濶的大門, 並為治愈遺傳性疾病舖平了道路, 此外如治療䥥狀細胞病,免疫功能障碍, 以及危險的代謝性疾病….等.

今天基因编輯技術已上昇到最先進, 最便宜且是最高效率的地步.

而 Emmanuelle Charpentier and Jennifer Doudna 两人因發现了如何利用CRISPR 並對之進行重新編輯用以编輯基因, 由之CRISPR革命便拉開了序幕! Charpentier 和 Doudna 两人也因之開發此編輯基因工具而共同分享2020 年的 Nobel Prize 生理或医學獎.

(5) 受蜥蝪啓發的減肥方式  (Weight Loss, Inspired by a Lizard)

減肥和糖尿病药物如 Ozempic 己成為當今時代的神药. 每年约近5%的美國人曾使用他們來瘦身, 且预計到2030年這類药物的全球市場规模將達到1,000 億美元.

盡管這些药物的大部份研發工作最初是為了医療用途, 但其中一项関鍵的發现卻源自於在美國僅有的毒蜥蜴~(學名：Heloderma Suspectum)的研究.

本故事的核心是一種名為胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1~Glucagon-Like Peptide-1) 的分子, 它產生於人体腸道。  1980年, 一位化學家 Svetlana Mojisov 發现GLP-1 能够刺激胰島素的產生, 從而降低血糖水平.

而目前2025 在加拿大多倫多大學的Daniel Drucker曾與Mojisov 合作發展這項早期的研究. 他表示： ‘’1986 年我們當時專注於它在糖尿病治療上的潛力.‘’ 而10年後的1996 年, 我們和其他人發现GLP-1 能够減少食物的攝入量, 由此可看出它具減肥的潛力.  然而, 當時存在一個問題, 那就是 GLP-1 的半哀期很短只有短短幾分鐘而己. 這就意味着它無法作為药物使用, 因為它在体内還未來得及發揮太大作用時就會被分解.

由是, Drucker就和其他人開始研究 GLP-1 的受体, 而發现該受体正是驅動了GLP-1 對胰岛素的作用.

1992 年任職於纽約市退伍軍人事務医療中心的Jean Pierre Raufman 他领導的團隊描述了一種產自美國西南部和墨西哥部份地區名為希拉(Gila)毒蜥的蜥蜴, 它的毒液, 名為 exendin-4 的肽, 它舆GLP-1 非常相似, 因此Drucker就開始探索它是否能夠舆GLP-1 受体结合而效仿GLP-1 的功能. 2005 年在他领導的研發下對 exendatide~艾塞那肽~作第2期的臨床試驗. 结果是對 type-2 的糖尿病患者中, 此”药物”不僅改善了他們的血糖控制, 還讓他們減輕体重.

此後更多的GLP-1 受体激勵劑相继問世, 而此药物也為減肥史上的傳奇了.

Daniel Drucker 於2023 年得到Wolf Prize. Svetlana Mojsov 則從2023至2026 年得許獎特別是2024 年贈與的唐獎. 而Ozempic 於2017 年核準為皮下注射的药物; 其口服葯則到2025 年5月才核準上市.

(6) 啓發新药的花卉 (The flowers that led to new drugs)

2025年3月美國FDA批准了一種各為 Fitusiran 的藥物, 這是用以治療两種可導致致命性出血的血液凝固障礙的疾病. Fitusiran的葯物 就是利用微小的RNA 片段來干擾基因表面的最新一類的新药.

RNA 干擾药物如Fitusiran 是經過30多年研究的結晶, 這一歷程始於一項偶然的觀察,隨後伴隨着細緻的基礎研究. 它始於1990年由 在加州 Oakland的DNA 植物技術公司工作的  Richard Jorgensen 領導的一项研究, 他們為要了解基因是如何調控的, 因此他和他的同事們就試圖通過潻加控制色素的第2個基因對紫色的牽牛花進行基因工程改造, 希望它的颜色更鮮艷. 但令他們驚訝的是其结果非旦沒有產生更深色的牽牛花, 而是白色的! 他的團隊因而寫的結論是”導致這一現象的機制尚不清楚.”

在此後的幾年中, 研究人员深入研究這一现象, 發现若在細胞中注入小片段的RNA可以激發改變牽牛花颜色的機制.

1998 年现就職於加州的史旦佛大學的 Andrew Fire 和就職於 The University of  Massachusetts in Worcester 的Craig Mello 和他的同事發現了一個機制. 這令他們証明,用小片段的双鏈RNA 可以通過一系列複雜的運作可觸發信使RNA (mRNA)的”降解~destruction of messenger RNA~(即使物質由大变小, 或由複雜變簡單的過程, 它在醫學上则導致應用於锋合綫, 组織工程的支架在体內通過水解, 酶解等方式被分解)”. 因為 mRNA~messenger RNA~被用來建構蛋白質的樣版(template), 將它破壞就能阻止相應的蛋白質產生.

Fire 和 Mello 也因這項工作而於2006 年獲得諾貝爾的生理或医學獎, 而一個全新的药物也就此誕生了.

(7) 古代隕石舆更清潔的空氣 (Ancient meteorites and cleaner air)

20世紀50年代, 地球化學家Crair Patterson 遇到了一個関於鉛的棘手問題. 他為解決此問題所做的工作, 最终幫助㮀救了數百萬人的生命.

當時, Patterson 正嘗試利用鈾和钍(thorium) 的放射性衰变來尋找測定岩石年龄的方法. 經過數十億年, 這些元素分裂成較小的物質, 最终衰变成不同的lead (鉛)同位素的比例, 用此Patterson 成功地測出了古代岩石的形成年代. 但是過程中Patterson 不得不應付汚染的問題. 他的工作地點位於Pasadena 的加州理工學院(Caltech Institute), 當時那裏的空氣污染非常嚴重.一位在密西根大學的環境健康科學家 Jerone Nriagu 就認為 Pasadena 位於一個盆地中, 這致使污染物的聚積. 因此Patterson 不得不建造一個”潔淨實驗室”來過瀘所有進入的空氣.

儘管面臨這些困難, Patterson 仍成功地極其精確的测定了”代亞布羅峽谷隕石(Canyon  Diablo Meteorite一就是在 state of Arizona 被隕石撞出陨石坑的那個天体), 以及其他幾個隕石的年龄. Patterson 証明它們的年龄圴為45.5 億年.  由於人們認為隕石和地球形成於同一時期, Patterson 對這些測量的結果最後確定了地球的年龄. 而早期的研究由於精確度較低而未能做到這一點.

Patterson 在1953 年的一次會議上介紹這個研究结果, 並於1956年 將之發表.

在解開了最大的科學迷题之一後 Patterson 將注意力轉向鉛污染問題. 他自問這些鉛是從那裏來的?它有害嗎? Patterson 懷疑汚染源是來自含鉛的汽油. 他與地球化學家Mitsunobu Tatsumoto 合作, 花了數年時間才証實這個來源.

在1963 年的一篇論文中他舆Tatsumoto 指出鉛污染已經擴散到海洋最偏遠的地區, 而過去幾個世紀的鉛含量卻低很多, 其意表示20世紀50年代的鉛污染已非常嚴重. 這引發了舆鉛工業的一場激烈交战； 铅行業雖極力抗拒這些發現. 但最终則促成了含鉛汽油的全面禁用. 據估計此舉每年挽救了超過100 萬人的生命, 並節省了數萬億美元.

C) 敍後感

以上的故事敍述係引自及参考自2025年10月的 “Nature” pp1040-1043 由自由作家Michael Marshall 所寫之文, 我只稍微加點己見的說明.

Marshall 之文係依他所提的7個插曲事件(或故事)用以對目前 Trump 總統將或要大量地削減基礎科學的補助預算,有些更是要將己準予補助的計畫全部取消而轉注重對國防俱實用的研究方向所提出的批評.

我則想撇開那些批評(因為不了解也不够資格)而想以一個 layman~外行人說出敍述後的感受: 文中所提之人皆為聰明才智之士, 许多”造山者”因变成他人的踏脚石而失去得(諾貝爾)獎的機會. 這對一般凡人之見可能是一個不公平的憾事.所幸沒得獎者有些獲頒予其他獎項.

客觀上在競爭的纷圍中勢必有得有失, 正如1962年 甘纳地總统(President John F. Kennedy) 當年回答記者問到徵兵的公平舆不公平的問題時回說：‘’ there is always inequity in life some men are killed in a war and some men are wounded and some men never leave the country (to avoid being drafted to serve in military….), life is unfair.” “The world is not fair.‘’ 仔細想想, 這個世界的人, 事, 物 本就充滿着不公平. 

再說, 眞實的情况是, 這個世界充滿了一批人樂意工作；一批人则樂意讓他們去工作而自身樂得清閒.  想到此也禁不住要引用美國大詩人Robert Frost 於1945年在世界機智與智慧出版的‘’名言錄”有如下的詩句：

“The world is full of willing people；
Some willing to work, 
the rest willing to let them.”

<2026-08-15>